また新たにカテゴリーを追加します。

　お薬・薬害などでまとめてみます。

　高橋晄正医師、MRのこともここに入れます。

http://www.asahi.com/life/update/1029/009.html

タミフルと異常言動、関連性「なし」　厚労省研究班
2006年10月29日20時38分

　抗インフルエンザウイルス薬オセルタミビル（商品名タミフル）の服用者が異常言動で死亡した例などが報告されているが、「小児のタミフル服用と異常言動の関連性は認められなかった」という研究結果が厚生労働省の研究班（主任研究者、横田俊平・横浜市立大教授）の調査で分かった。

　異常言動は、インフルエンザの合併症として多く発生する脳症の前にも出るとされるが、タミフルの服用が影響しているのか注目されていた。

　調査は昨年度、全国１２都県の小児科医を通して行い、２８４６件（９９．５％が０歳から１５歳まで）の回答を得た。発熱後７日間の服薬状況や肺炎や中耳炎の併発、けいれんや意識障害、幻覚やうわごとなどの異常言動があったか答えてもらった。

　調査対象の患者の９割がタミフルを服用していた。服用した患者の異常言動発生率は１１．９％。一方、服用しなかった患者の異常言動の発生率は１０．６％だった。統計学的に意味がある差ではなかったという。

　医師への調査とは別に、患者の親らにも調査票を配って調べたところ、２５４５件の回答があった。こちらもタミフル服用による異常言動の発生率の上昇はみられなかった。

　厚労省によると、０１年の販売開始から今年６月末までに、タミフル服用後に異常言動などで死亡した１６歳以下の患者は１５人。医薬品による副作用被害に救済金を支給する国の制度に申請した例もあるが、これまでのところ、副作用と認められたケースはない。

　タミフルは、鳥インフルエンザが変異して起きるとされる新型インフルエンザの治療薬としても期待され、国や自治体が備蓄を進めている。

　横田教授は「明確な結論を得るにはさらなる検討が必要で今年度も詳細な研究をする」と話す。

　タミフルを飲んで精神症状が現れた場合、すべてをタミフルの薬害と判断してよいのか？そうならば、インフルエンザでは精神症状を起こさないということを証明しなくてはいけない。今回の結果では、有意差がなかったとのこと。

　FDAはタミフルの精神症状には懐疑的だ。精神症状が日本でしか報告されていないのだ。

　早速、浜六郎医師が反論している
http://npojip.org/sokuho/061028.html

# 仮説がない

そもそも、この種の疫学調査には「仮説」がなければならない。この調査の場合、明瞭に「タミフルと異常行動の関連はない」あるいは逆に、「タミフルと異常行動の関連がある」との仮説が検証されなければならない。

ところが、この調査の「目的」をみても仮説らしいものが全くない。調査目的のまとめは、「インフルエンザに伴う随伴症状の調査、処方の実態調査を実施した。」とあるだけである。要旨にむしろ目的らしいものが記載されている。骨子を要約すると、「インフルエンザで乳幼児に発症する脳症の、発熱後けいれん、意識障害、異常行動・言動が、脳症の前駆症状か、それともインフルエンザの一般的な随伴症状か、あるいは治療に使用した薬剤の影響が拘わっているのかなどが不明なので、症状と使用した薬剤との関連（を知る目的で）、調査し、統計学的解析を行った。」

何との関連を主要に検証するのか、つまり主要な仮設はない。ということは、検証する目的としたタミフルとの関連についても、まじめに、真剣に検証しようとする態度がないことをそもそも最初から示しているといえる。

　私は統計学に明るくないのだが、ハザード比・多変量解析で、どういった仮説が必要なのだろうか？教えてください。

タミフルは2.9～4.8倍異常言動を起しやすくする
――タミフルの影響は初日に集中すること考慮し適切に計算すれば――

　この結果の欠陥で、「タミフル服用と精神症状」との時系列が明らかではない。つまり、タミフル服用してから精神症状が起きたのか、精神症状が起きてからタミフルを飲んだのか、研究班の調査ではそれぞれから考察がなされている。
　浜医師のそれには、記載がない。ひょっとして「タミフル使用群では、全員タミフル使用後に精神症状を起こした」と仮定しているのだろうか？

# 非ステロイド抗炎症剤について全く調査していない

　これに関しては、浜医師の通り。しかし、現在の小児科医でインフルエンザにポンタールやボルタレンを使用する人がいるのだろうか？
　ふた昔くらい前は、インフルエンザにもポンタールやボルタレンどころかアスピリンをよく使用していた。そのときにインフルエンザ脳症が少なかったことを、浜医師はどのように説明するのだろうか？

# チェックもれでタミフル使用例が未使用例に

薬剤を使用か未使用（非使用）かは、１日を３分割した欄に、使用した場合にチェックマークをつけるだけである。使用しなかった場合に意識して「非使用」にチェックするのではない。したがって、使用していても、チェックし忘れは「使用なし」と解釈される。これは、極めて初歩的な誤分類を誘発する方法であり、疫学調査では回避すべき方法である。

したがって、「タミフルと異常言動との関連性はタミフルを未使用での発現頻度は10.6％であったのに対し、タミフル使用では11.9％と有意差を認めなかった。」との数値は、仮に報告書の頻度計算方法に誤りがないとしても、額面どおりには受け取ることができない。

もしも、２日目までで、１区間に１人ずつがタミフルを服用していたのに服用していない方に分類されていたと仮定すると、報告者の解析方法を用いたとしても10.1％対12.3％と2.2％の差が出る。

さらに、84人の異常が生じたという1日目の夜に、５％（4人）誤分類が生じていたと過程すると、9.9％対12.7％と、2.8％の差となる。

第２項目にすでに詳述したような発症頻度の計算方法を適切にした場合、誤分類を適切に補正すれば、オッズ比は2.9倍～4.8倍よりもさらにタミフルが異常言動を起しやすいという結果になであろう。

　疫学調査とは、簡便性と正確さとの兼ね合いが必要である。確かに、すべての項目でチェックし忘れの無いようにするには、結構大変なのだ。しかし、調査用紙には今度改訂の余地があるかもしれない。

# 重症例を、軽微な症状の例で薄めたのでは

患者家族や医師に示された異常言動の症状の例は、主にライ症候群やインフルエンザ脳症の発症初期の言動から抜き出したものであろう。「ウワゴト」程度に相当するような、極めて軽微な症状も多数含まれる。一方、タミフルですでに生じたことが知られているような、窓から飛び降りる、飛び降りようとする、外に出て走り事故にあう、呼吸困難、チアノーゼなどの症状については、記載するための欄すら設けられていない。

また、リン酸オセルタミビル服用後の睡眠中突然死や異常行動による事故死も重要な問題であると考える。リン酸オセルタミビルはバルビタール剤のように中枢神経抑制作用があるため、体温低下を生じる[6]。

したがって、最も危惧される事故死につながるような重篤な異常行動ではなく、その多くが軽微な症状であると考えられる。タミフル未使用の対照群でさえ10％もの頻度で異常言動を生じたとしていること（われわれの再計算でもピーク時には5.2％の頻度であったこと）が何よりも、このことを物語っている。

強い症状の異常行動が本来問題であるのに、これらのごく軽い症状のものを多数加えられると、単に高熱でも出る軽微な症状がタミフル未服用群にも多数生じるため、差が目立たなくなる。そのためにより差が縮まっている可能性が大いに疑われる。

このことを考慮しなければならない理由は、インフルエンザ脳症の症例対照研究（佐藤班）においてとられた、「差を目立たなくする手法」がすでによく知られているからである。

佐藤班の調査報告書のデータを用いて死亡脳症と非ステロイド抗炎症剤の関連を求めるとオッズ比４７（p=0.0019）という有意の関連が認められる。非ステロイド抗炎症剤を使用すると使用しない場合に比較して、死亡するような重症脳症を47倍起しやすいといって間違う可能性は1000の2つもないということを意味する。通常間違う可能性として20に１つ以上、間違う可能性がなければ、統計学的に有意の関連といえるので、この可能性は極めて信頼できる。

ところが、佐藤班の報告書では、非ステロイド抗炎症剤との間には有意の関連が認められなかったとしている。その最大の理由は、「インフルエンザ脳症」という症例の中に、後遺症もなく軽快した例や、単に軽症後遺症例などを混入したことだ。しかもその数が極めて多いのが特徴である。死亡脳症例の４倍以上もの軽症例を一緒にして集計したのである。それでも、非ステロイド抗炎症剤をどちらかを使用した例の頻度で比較すると有意の関連があった。そこで報告者はどうしたかというと、個々の非ステロイド抗炎症剤を別々に集計して（ジクロフェナクとメフェナム酸を別に集計して）やっと、関連は有意でなくなったのである。

したがって、厚生労働省の研究班ではこうした詐欺的集計を平気でする研究者の集団であるから、今回の報告も全く信用できない。

もっとも、第２項ですでに述べたように、今回のデータ操作の中心は、累積頻度の計算方法にあるが、症状を重大問題例に限ればさらに頻度の差は大きくなると考えられる。

　こういったやり方が、私が好まない浜六郎石の特徴だ。別稿で述べるが、「何でも薬害」という姿勢には、好感が持てない。

# 試験計画自体が、差を出さなくするため作為的

非ステロイド抗炎症剤の使用について調査票からその項目を抜いたこと、タミフル使用例が非使用（未使用）例に誤分類される可能性の高い調査票としたこと、軽症例を多数混入する方法は、いずれも、タミフルと対照群との差を小さくする方向に働く。実際には、そのことを考慮せずと適切な計算をすれば著しい有意の差となったが、これらを適切にすれば、さらに大きな差となるので、この問題も無視しえない。

実質的にも問題であるが、もともと、非ステロイド抗炎症剤を調査項目から除き、誤分類が容易に生じるよう、また軽症例を多く混入させるように、調査計画が立てられたこと自体、大問題である。意図的に差を隠すための計画が当初からなされていたと考えて間違いないと考えられるからである。

国の研究班のメンバーは、医学および統計学の専門家の集まりである。これらの学者が、基本的な医学と統計学の素養のあるものにとっては常識的な計算を間違うはずがない。したがって、この報告書は、統計を用いた詐欺的な調査ではないかと疑う。

しかし、インフルエンザ脳症研究班では、佐藤班の報告書に見られるように、いくつもの作為的、否、詐欺的な報告書が見られるのでもはや驚くことではない。

このような、科学的不正に満ちた調査で有意の関連がなかったといっても「関連なしの証明」には全くならないことは確かである。

　これも上に同じ。

　粂医師（もともとインフルエンザ離間時のタミフル常時使用には懐疑的）が、自身のblogで述べていた。

http://sleep.cocolog-nifty.com/blog/2006/10/post_520d.html

と書いたのですが、よく読みなおしたら、「調査した患者の約９割がタミフルを飲んでいた」んですね。

う～む。ということは、２２５０人中２６８人と、　２５０人中　２７人の異常行動の比較です。２７人しか分母がないと、「異常行動の質・程度」の面で、この二つの集団で差がなかったということは、とても検証できるとは思えないですね。

ということで、ぼく自身は、安心するのは、もう少しお預けにしておきます。

　こちらのほうが、よっぽど納得できる。いずれにしても、更なる検証が必要だ。

報道ステーションでテオフィリン製剤による脳炎と思われる報道がなされていた。これではかつての、ニュースステーションでのステロイド外用剤が悪者にされたのと変わりがない。

参考資料
また、以前テオドールに書いたことがあるので、参考にしてほしい。


報道をまとめてみよう
　１．テオドールを使って、痙攣、脳症になった、という子どもとその親を出演させた。
　２．その報道イメージは、視聴者の心を強く揺さぶるものであった。
　３．そのテオドールは喘鳴があったからという「予防」のものであった。
　４．10年も前にテオドールの危険性を示した医者がいた。
　５．もしテオドールを使う場合は、専門医が処方すべき。
などなど（荒削り）。

　でも、そもそも小児喘息の専門医とは、どのような位置づけになるのだろう？今の日本には、その資格はないに等しい。

　私の認識は、
　１．かつてはテオフィリン（キサンチン製剤）はよく使われていた。昔は徐放剤はなく、味も苦いものだったが、数年前に徐放剤のドライシロップがでて（それでも苦味はあるが）、使いやすくなった。
　２．キサンチン製剤でずいぶんコントロールが良くなり、救われた命もある。
　３．高濃度で使えば気管支拡張作用。低濃度では抗炎症作用がある。
　４．ただし、有効域と中毒域の幅が狭く、また中毒域に達していなくても副作用が出ることがあった。
　５．キサンチン製剤によって神経学的予後を残すか、ということは「現在のところ」さまざまな意見・異見がある。
　６．海外では早目から、吸入ステロイドや抗ロイコトルエン剤などの薬が小児でも認可されてきたが、日本ではなかなか認可が下りなかった（現在でも降りていない薬がある）。そのため、テオドールを使わざるを得ないことがある。
　７．もし使う場合、年齢・基礎疾患（けいれんの有無など）それに、発熱の有無などを考慮して、代替品がない場合に使用するべき。

　ということだ。

　このシリーズ続く（と思う）

この前の続き

　やはり報道ステーションの威力はすごい。私はもともとテオドールなどのテオフィリンは処方しないのだが、患者さんから問い合わせがきた。中には、オノンやシングレア・キプレスなどの薬も同類とみなされた例があった。

　思わず報道ステーションに講義しようかと思ったが、このページの「報道は、その内容が真実かどうかは問題でなく、視聴者に情報を与えることだ」という文章を読んで、萎えてしまった。
　まぁ、テオドールに関しては（アトピー性皮膚炎のステロイド外用材と違って）、喘息の必須の治療薬ではないので、まだ救いがあるかもしれない。

　喘息に関しては、宮川医院が非常に詳しい。その中の「１３７．　テオフィリン徐放製剤（テオドールなど）の報道について」を参考にされたい。

http://www.yomiuri.co.jp/national/news/20070313i101.htm

厚労省タミフル研究班教授の講座に販売元８００万寄付 　インフルエンザ治療薬「タミフル」を服用した後に異常行動死が相次いでいる問題で、因果関係を調べている厚生労働省研究班主任研究者の教授が主宰する大学の講座（研究部門）が、タミフルの輸入販売元「中外製薬」（東京都中央区）から、４年間に約８００万円の寄付金を受けていたことがわかった。 　厚労省ではこの教授から聞き取りを始めており、「さらに事実関係を確認した上で、適切に対応したい」としている。 　寄付を受けていたのは、横浜市立大教授がトップを務める同大の小児医療関係の講座。同大や中外製薬によると、２００１～０４年に計８５０万円が使途を限定されない「奨学寄付金」として、同大を通じてこの講座あてに寄付され、事務経費を除いた約８００万円が実際に講座に交付された。 　この教授は０５年度から、研究班の主任研究者としてタミフルと異常行動の因果関係などを調査。昨年１０月には、タミフル使用者と未使用者の間で、異常行動を起こす割合に違いがみられないとする報告書をまとめた。厚労省では、この研究などを基に現段階では因果関係を否定している。研究は今年度も調査対象を増やして続けられている。 　中外製薬は、「優れた業績のある講座で、医療の発展のため寄付した」と説明。横浜市立大総務経営課では「教授は『寄付が研究結果に影響することはない』と話している。複数の分担研究者がおり、手心を加えることは不可能。正式な手続きを経た寄付で、問題はない」としている。 （2007年3月13日3時3分 読売新聞）

　寄付をもらっていた時期と調査を開始した時期とはずれているが、調査を開始した時点で返すべきだったのか？それとも、一度もらったら、その後はその会社との利害関係のある調査をするべきではないのか？もしそうだとしたら、寄付行為・寄附講座自体も成り立たなくなる。 　ともかくも、かの先生が調査結果に手心を加えることはないと信じたい。厚労省の報告を待ちたい。 　因みに、水銀と自閉症との関連をつけた論文では、著者が「ワクチン被害者」の親から資金を受けて意図的に作られたことが明らかになっている。 http://www.geocities.com/HotSprings/4347/autism.htm

論文が掲載された年に著者のWakefieldは､アレルギー等「ワクチン被害者」の親から資金と依頼を受け訴訟の為に意図的にワクチンの副作用を集めていたという事実が発覚したのです。「ワクチン被害者」というのも科学的・裁判上もはっきり根拠のあるものではないようです。LANCETでもいわゆる(allegedly:裁判上の､理由無く訴えられた､係争中の)「ワクチン被害者」という表現です。（Horton R. A statement by the editors of The Lancet. Lancet 2004; 363: 820-21）